Hemos publicado, en el blog del Instituto de Matemáticas de la Universidad de Sevilla (IMUS) y en relación con la CoVID-19, una entrada en la que discutimos algunos de los términos habituales en epidemiología como son la carga viral, la dosis infectiva y la multiplicidad de la infección, los cuales nos ayudan a entender como nos infecta un virus.
Y, sí, son conceptos para los que las herramientas de modelización matemática pueden ser de utilidad en su descripción. Es más, los modelos son de ayudan incluso para la generación de valores concretos de estos parámetros que nos faciliten la toma de decisiones, valores que no siempre son fáciles de obtener en la clínica. Desde este punto de vista, junto al profesor Renato Álvarez-Nodarse, nos centramos en dos factores que influyen en cómo un virus nos va a infectar. Una vez que el virus entra en nuestro organismo (normalmente vía boca, nariz y ojos) hay dos procesos que se tienen que considerar:
¿Cuánto tiempo tardan las partículas virales en adherirse y entrar en las células? Para ello se presenta la ecuación de la tasa de unión.
¿Cuántas partículas virales entran en nuestras células? La multiplicidad de infección puede modelizarse a través del cálculo de la probabilidad de que a una célula se le una un virus, o dos virus o más virus, lo cual sigue una distribución de Poisson.
Si te interesan estos conceptos, cómo se pueden modelizar de modo sencillo, y si aún no has ido a la entrada del blog del IMUS, pincha aquí. Y, si quieres descargarte el artículo en formato pdf, pincha aquí. La imagen anterior pertenece al blog Public health matters.
Existen resultados que sugieren que el plasma sanguíneo de pacientes que se han recuperado de la infección por coronavirus, el llamado plasma convaleciente, puede ayudar a reducir la severidad de la enfermedad. Se trata de una estrategia alternativa, pues aún no existe ningún fármaco o vacuna como tratamiento antiviral específico aprobado para la COVID-19. Estos primeros resultados, obtenidos en hospitales de China, han sido publicados en la prestigiosa revista científica (PNAS), y parecen demostrar que el plasma de pacientes convalecientes puede incluso ser efectivo hasta en pacientes críticos.
Sin embargo, los mismos autores del estudio son prudentes e indican que aún es necesario investigar más sobre aspectos tan importantes como la dosis óptima de plasma, el momento adecuado tanto de la obtención del plasma de los pacientes recuperados como de la aplicación a los pacientes enfermos, e incluso el verdadero beneficio clínico como tal. Esto es debido a diferentes factores que se han de tener en cuenta.
Uno de estos factores es que el hecho de que un paciente se recupere no es suficiente para que su plasma sea de utilidad, pues es necesario encontrar los pacientes recuperados adecuados y que la obtención del plasma se lleve a cabo en el momento preciso. Es decir, por un lado se necesitan personas que hubiesen desarrollado síntomas severos, pues se ha detectado que hay relación entre una mayor producción de anticuerpos cuando los síntomas son más severos. Por otro lado, su suero ha ser ser recogido en los primeros momentos en los que comience la recuperación, precisamente porque es ahí cuando más anticuerpos existen, cantidad que también disminuye con el tiempo. Más aún, incluso hay pacientes que han dado positivo en la infección pero a los que no se les han detectado los anticuerpos. Es por ello que los pacientes adecuados son los denominados, además de convalecientes, hiperinmunes.
Así pues, encontrar a las personas donantes adecuadas no es fácil, ya que lo normal es que dichos donantes sean pacientes que estén hospitalizados y, si están hospitalizados, es muy probable que sean personas mayores que padezcan otras enfermedades, en cuyo caso no sería lo más apropiado. En este sentido, diferentes países están usando estrategias distintas. Por ejemplo, en Italia los voluntarios que se están seleccionando son trabajadores clínicos jóvenes que donan una vez recuperados, aún posiblemente habiéndose superado la ventana temporal óptima para que su plasma sea hiperinmune. Sin embargo, en EEUU aún están a la espera de desarrollar un test específico que permita identificar a los pacientes recuperados hiperinmunes.
Otro factor importante a tener en cuenta es el verdadero beneficio clínico del uso del plasma hiperinmune, algo que tampoco es nada sencillo dado que para ello se requiere realizar un ensayo clínico aleatorizado que incluya a pacientes a los que se les administre un placebo, y no el plasma de convalecientes. Pero no es ético, al menos en los países occidentales, denegar un posible tratamiento que puede salvar la vida a pacientes con riesgo de morir. Por las noticias que leemos, parece ser que se están llevando a cabo estudios de este tipo en China y, en su caso, serán esos datos más robustos los que puedan demostrar si el tratamiento con plasma hiperinmune es efectivo a larga escala.
La anterior imagen es de la noticia en Diario Jaén sobre el ensayo clínico que que se va a llevar a cabo en Andalucía, y que incluye algunos de los comentarios de esta entrada.
No son pocos los esfuerzos que la comunidad científica está realizando para frenar la pandemia por SARS-CoV-2. El rigor, la dedicación y el buen quehacer de las personas de ciencia de nuestro país son valores más que reconocidos internacionalmente. Otra cosa es la escasez de recursos de los que se disponen para investigar y, en general, lo poco que aquí se apuesta por la ciencia.
Nuestro grupo de investigación ha sido invitado a participar en una de las expresiones de interés (una propuesta de proyecto para el que se solicita financiación) presentadas a la convocatoria. Concretamente en la titulada “Identificación de microARNs reguladores de la expresión y replicación de SARS-CoV-2”, solicitada por los doctores Rodrigo M. Maza y Manuel Nieto Díaz, investigadores de reconocido prestigio pertenecientes a la Unidad de Investigación del Hospital Nacional de Parapléjicos, ambos con una demostrada experiencia en el diseño de terapias en las que están implicadas estas moléculas (los microARNs). Hemos tenido la suerte de colaborar con ellos en otros proyectos de investigación de elevado impacto clínico (parte de los resultados y las conclusiones están publicados en tres artículos, 1, 2 y 3), y estamos muy contentos de que cuenten con nosotros para luchar contra el coronavirus.
Tal y como se indica en la propuesta, el impacto del estudio es generar “información y herramientas necesarias para el desarrollo de terapias basadas en microARNs para el tratamiento de CoVID-19. Asimismo, proporcionará información básica sobre el material genético del SARS-CoV-2 que puede servir de base para otros tipos de terapias génicas”. Las investigaciones será teóricas, computacionales y de ensayos experimentales en el laboratorio. Nuestro grupo de la UJA se encargará de parte del análisis teórico y bioinformático del genoma vírico SARS-CoV-2, tal y como se indica en la nota de prensa emitida por la UJA, para lo que pondremos todo nuestro conocimiento y empeño. Como nos gusta decir, el objetivo de nuestros trabajos es intentar transformar el conocimiento en valor social, tan necesario siempre y ahora más por la difícil situación en la que nos encontramos.
Nuestro grupo de investigación participa en un convenio de colaboración entre la Asociación STXBP1 y la Universidad de Jaén, cuyo principal objetivo es, tal y como figura en el convenio, “el establecimiento y desarrollo de relaciones académicas, culturales y científicas entre ambas partes”. En el siguiente vídeo de la asociación se explica qué es este síndrome y, a continuación, profundizamos un poco más en el mismo y comentamos brevemente qué es lo que nos planteamos estudiar en la UJA.
Tal y como se indica en tan bonito vídeo, la encefalopatía STXBP1 (STXBP1-E) es una enfermedad infantil que se caracteriza por la detección de una mutación en el gen STXBP1 (también denominado MUNC18-1). Esta alteración cursa con retraso en el desarrollo del sistema nervioso, alteraciones cognitivas y, en aproximadamente un tercio de los individuos, epilepsia.
Se han detectado diferentes tipos de mutaciones en STXBP1 (genotipo), las cuales aún no se ha demostrado que se relacionen con las manifestaciones clínicas de cada individuo (fenotipo). En este sentido, diferentes pacientes con una misma mutación pueden mostrar variabilidad en los síntomas o en el grado de afectación; además, individuos con una sintomatología similar pueden ser portadores de un tipo diferente de mutación.
Las principales manifestaciones clínicas antes indicadas suelen aparecer en los primeros días o semanas tras el nacimiento. Junto a ellas, y según el paciente, pueden también detectarse alteraciones en el sueño, espasmos, mioclonía, disfunciones cardiacas, trastornos de espectro autista y esquizofrenia, entre otras. A la coexistencia de dos o más enfermedades en un mismo individuo se le denomina comorbilidad. En este sentido, si nos basamos en los síntomas como principales características, podríamos hablar de STXBP1-E sindrómica (anteponemos el fenotipo). Sin embargo, en el caso en el que principalmente nos basásemos en el genotipo, y en las características moleculares subyacentes a la enfermedad, estaríamos hablando de STXBP1-E molecular.
Junto a la variabilidad genotípica y fenotípica que se puede detectar en cada paciente, hay que añadir la diferente respuesta que presentan al tratamiento. Todo ello hace que, aun pudiendo considerarse la STXBP1-E como una alteracion monogénica (una única mutación en un gen concreto), su estudio deba abordarse considerando a la misma como una enfermedad de elevada complejidad clínica y molecular. Podemos decir que es un difícil y apasionante reto encontrar las relaciones genotipo/fenotipo/tratamiento que nos lleven a paliar las alteraciones propias de cada individuo y, con ello, mejorar su calidad de vida.
Como un primer paso en nuestra contribución al estudio de la relación entre la STXBP1-E sindrómica y la STXBP1-E molecular, proponemos un abordaje inicial de análisis desde una perspectiva de Biomedicina de Sistemas, es decir, mediante la integración y el análisis de datos masivos, clínicos y moleculares, a distintos niveles utilizando principalmente métodos computacionales. Así pues, estamos llevado a cabo una primera caracterización por un lado de la posible relación entre genotipo y fenotipo y, por otro, de la comorbilidad molecular en la STXBP1-E, entendida esta última como las relaciones entre los genes, productos génicos y procesos biológicos asociados a la STXBP1-E y a sus principales alteraciones clínicas.
En relación con la toma de decisiones para un regreso paulatino a la normalidad, es importante conocer qué porcentaje de la población puede haber sido infectada por el coronavirus sin haber llegado a mostrar síntomas o manifestando sólo síntomas leves. Se considera importante por, al menos, saber durante cuánto tiempo estas personas pueden actuar como transmisoras de la enfermedad, periodo en el que deben evitar al máximo el contacto con otras sanas, sobre todo las pertenecientes a los grupos de riesgo. Y, además, para después pasar a ser consideradas como “vacunadas” y así encontrarse entre aquellas que formen parte de la población que pueda moverse sin riesgo ni para ellas ni para los demás.
Existe un tipo de análisis que nos permite detectar la cantidad de virus que está produciendo una persona infectada, el ya conocido como test PCR. Otro que, aunque menos específico y sensible, también nos revela si el virus está en nuestro organismo, el denominado test antigénico. Y un tercer tipo de prueba, el test serológico, que indica cuándo nuestro sistema inmune ha generado anticuerpos frente al SARS-CoV-2 como mecanismo de defensa. Si quieres conocer con más detalle en qué consisten y como su uso, de modo conjunto, puede ser de utilidad para hacer un seguimiento de la COVID-19 y tomar decisiones, lee el excelente artículo de divulgación “Los tres tests del coronavirus que (juntos) nos ayudarán a controlar la pandemia” de Ignacio López-Goñi, Catedrático de Microbiología, Universidad de Navarra.
Pero este coronavirus está complicando todo un poco más de lo esperado. Así, la prestigiosa revista Nature, en una selección de artículos sobre la COVID-19 se hace eco de resultados, publicados el 8 de abril como preprint, que indican que un 30% de los pacientes infectados y recuperados de síntomas leves de SARS-CoV-2, sobre todo los menores de 40 años, no muestran niveles elevados de anticuerpos frente al virus, aun cuando la duración de los síntomas fue similar a los que si los produjeron, lo cual sugiere que es algún otro tipo de respuesta inmune la que se encarga de deshacerse de la infección incluso durante un periodo de tiempo en el que el mecanismo de defensa corresponde a la respuesta mediada por anticuerpos. Y este dato, en nuestra opinión, ha de tenerse en cuenta para hacer las cuentas que nos ayuden a tomar decisiones.
Es mucho lo que se escribe en estos días sobre el uso, o no, de mascarillas para salir a la calle (por favor, recordemos que hemos de salir sólo por motivos de primera necesidad). Además, se está planteando la posible obligatoriedad de llevar mascarilla cuando comience la apertura paulatina de las medidas de confinamiento por la CoVid-19. Y, como va a formar parte de nuestra indumentaria habitual, al menos durante un tiempo, para ir acordes a la situación vamos a vestirnos de etiqueta respiratoria. La etiqueta respiratoria se refiere al conjunto de normas de prevención de contagiar, o ser contagiado, debido a la emisión de gotitas respiratorias cargadas de gérmenes, como el coronavirus. Por ejemplo, estas normas incluyen lavarnos las manos frecuentemente con agua y jabón, desinfectar las superficies que pudieran estar contaminadas, guardar la distancia de seguridad, y el uso de mascarilla.
“Esperanza y expectación es lo que genera en la población esta ofensiva mundial de la ciencia y la industria farmacéutica. Y preguntas a las que responde…”, para el Diario Jaén, un servidor.
Me tomo la libertad de que la entrada lleve el mismo título que la que hemos publicado hoy en el blog del Instituto de Matemáticas de la Universidad de Sevilla (IMUS). En colaboración con Niurka R. Quintero y Renato Álvarez-Nodarse, que son quienes han elegido los modelos y hecho las cuentas, hemos calculado la distancia a la que llega un virus en las gotitas respiratorias que se emiten cuando una persona estornuda, y de las que ya hablamos algo en este blog.
Sinceramente, me lo paso genial aprendiendo de Niurka y Renato, a quienes agradezco sinceramente su paciencia, y amistad, con un biólogo celular que tanto se entusiasma con las mates como un leguaje universal para describir la realidad, incluida la biológica. En este caso concreto, y tal y como decimos en la entrada del blog del IMUS, “La física, con su lenguaje matemático, juega un papel importante para describir y cuantificar el alcance de las gotitas del estornudo. A continuación presentamos un modelo sencillo que nos permite entender el por qué de la distancia de seguridad de 1-2 metros.”.
Sí. Os animo a que la leáis (por si aún no habéis ido a ella pinchad aquí). ¿Nos os llama la atención saber cómo calcular la distancia de lo que ocurre en el siguiente vídeo? Es un estornudo cargado de coronavirus. Ea.
Si quieres descargarte el artículo en formato pdf junto al fichero de Maxima con el análisis de datos pincha aquí. Si solo quieres el pdf pincha aquí.
Esta mañana temprano, el Profesor Dr. José A. Horcajadas, mi amigo y hermano con quien comparto vida y ciencia casi a diario, y desde nuestro primer año como estudiantes universitarios, me enviaba el siguiente gráfico (procedente de un artículo en un diario nacional) en el que se refleja que el porcentaje de muertes en nuestro país es mayor en hombres (63.4%) que en mujeres (36.6%). Y nos preguntamos: ¿Por qué?
Lo primero que se nos ha ocurrido ha sido consultar a Carina, el chatbot de la UJA del que hablamos en la anterior entrada de este blog. A la pregunta “¿Por qué mueren más hombres que mujeres?”, nos ha respondido “Un estudio realizado por el Centro Chino para el Control y la Prevención de Enfermedades, concluyó que el virus ataca con mayor gravedad a hombres que a mujeres. Concretamente, se encontró que la tasa de mortalidad en hombres es del 2.8%, y en mujeres es del 1.7%. La razón más probable de esta diferencia es la existencia de enfermedades previas. Sabemos que el COVID-19 afecta más a personas hipertensas, con problemas respiratorios o con diabetes, patologías que suelen tener una mayor prevalencia en hombres que en mujeres. Por lo tanto es normal que ellos sufran más letalidad del coronavirus.”.
Sinceramente, esta respuesta, así expresada, no nos ayudaba mucho ya que nos hacía preguntarnos: “¿Y por qué esas patologías suelen tener una mayor prevalencia en hombres que en mujeres?”; y también “¿sólo se debe a las enfermedades previas?”.
Revisando rápidamente la bibliografía científica más actual sobre el coronavirus, no hemos encontrado referencias al “por qué” de que mueran más hombres que mujeres por la CoVID-19, pero sí hemos dado con un interesante artículo, publicado el pasado jueves en el New York Times, en el que un reconocido científico y médico indica que el motivo está en los genes, concretamente por el hecho de que el cromosoma sexual X está repetido en mujeres (XX), y no en hombres (XY). Tal como se comenta en el artículo, el papel de los genes que se encuentran en el cromosoma X es vital para el desarrollo y mantenimiento de las funciones cerebrales y también, y más relacionado con la infección con SARS-CoV-2, del sistema inmune.
Muy brevemente (os animamos a leer completo el artículo), comentar que, en concreto, se propone que se puede deber al hecho de que cada célula de mujeres XX suelen utilizar sólo uno de estos dos cromosomas X. Ahora supongamos que, aunque están los mismos genes en ambos cromosomas, algunos funcionan mejor si proceden de uno de ellos que del otro. Y ahora supongamos que los productos de los genes encargados de, por ejemplo, reconocer al virus se expresan del cromosoma X, con estos genes más funcionales, justo en las células del sistema inmune que se encargan de detectar al virus, de modo que hacen mejor su trabajo. Y, que los productos de los genes que se encargan de matar al virus, se expresan del cromosoma X con estos genes aniquiladores más funcionales en las células del sistema inmune que se encargan de inactivar al virus. En ambos casos las células de las mujeres XX disponen de dos opciones, los dos cromosomas X; sin embargo, los hombres XY sólo disponen de una opción, el único cromosoma X presente, que puede incluir todos sus genes funcionales a tope, o no.
Es mucha la información que recibimos en estos días sobre el coronavirus, y no toda contrastada y veraz. Procesarla no es fácil, más aún cuando los contenidos suelen ser de carácter médico y científico, pues conocer sus posibles fundamentos fisiológicos y moleculares escapan a la mayoría de la población. Saber qué fuente es o no fiable tampoco suele ser fácil, con el mayor grado de desconocimiento si la información la recibimos en forma de mensaje o vídeo corto sin referencia.
Entre las herramientas más eficaces a nuestro alcance para contrastar la información se encuentran los buscadores en internet y la paciencia. Afortunadamente, y en este sentido, la inteligencia artificial nos ofrece su ayuda en forma de otras herramientas como los conocidos chatbots. Sí, conocidos aunque no nos suene este término como tal. Siri es un chatbot y, el asistente de google, también. Dicho esto, creo que ya nos hacemos una idea de qué es un chatbot y para qué sirve: es un programa basado en inteligencia artificial que busca, procesa y emite una respuesta sobre las cuestiones que le planteamos.
Y llega el momento de presentar a CARINA. Tal y como figura en el portal de información sobre el coronavirus CoVID-19 de la Universidad de Jaén, “CARINA es un asistente basado en Inteligencia Artificial (IA), para contestar todas las preguntas básicas, y muchas especializadas, sobre el Coronavirus (Covid-19). Concretamente, contesta a temas relacionados con el contagio, los síntomas, la prevención y las medidas derivadas del Decreto de Alarma del Gobierno.”. Las preguntas se hacen por escrito y, al lanzar el chatbot, CARINA nos indica que sean concretas y que se eviten los párrafos largos. Por ejemplo, le hemos planteado las siguientes dos cuestiones, una basada en un bulo que se difunde por las redes, y otra sobre una publicación previa en este blog:
Pregunta: ¿Beber agua cada 15 minutos? Respuesta: “No hay pruebas que indiquen que esta práctica proteja de la infección por el nuevo coronavirus.”
Pregunta: ¿Desinfectar con lejía? Respuesta: “El coronavirus es sensible a la luz ultravioleta (UV) y al calor. Puede inactivarse eficazmente a 56ºC durante 30 minutos. También se inactiva con desinfectantes como la lejía (hipoclorito sódico en concentraciones superiores al 0.1%) y el etanol al 75%. Puedes preparar la disolución de lejía comercial añadiendo 2 cucharadas soperas de lejía en un litro de agua (o una cucharada de postre de lejía en un vaso de agua). Pero recuerda que, además de la desinfección de superficies, es primordial el lavado frecuente de manos con agua y jabón.”
Sin lugar a dudas, muy acertada la UJA, como siempre, por facilitarnos esta útil herramienta en tiempos tan complicados. Y, por cierto, muy jaenero el nombre del chatbot; si se llega a llamar “Karina”, lo clavan.
