Primera línea de actuación del sistema inmune tras la entrada de un virus en el organismo

Como continuación al artículo “¿Cómo nos infecta un virus?” hemos publicado, en el blog del IMUS, un modelo de infección viral que se encuentra entre la divulgación y la ciencia básica, que no es ni sencillo ni complejo, y que hemos titulado “¿Cómo nos infecta un virus? II” .

Concretamente, nos planteamos modelar la primera línea de actuación del sistema inmune tras la entrada de un virus en el organismo, la denominada inmunidad innata, y que tiene lugar antes de que se lleve a cabo la segunda línea de actuación, o inmunidad adaptativa.

Cuando nos infecta un virus, como el SARS-CoV-2 por ejemplo, justo en cuanto la partícula consigue entrar en una célula (digamos del pulmón) se activa una primera línea de respuesta basada en un tipo de células del sistema inmune que se denominan macrófagos. En este caso, la función de los macrófagos es, por un lado, capturar y eliminar a las partículas del virus que encuentre en el medio y, por otro, reconocer y eliminar a las células (del pulmón) infectadas por el virus. Mientras se lleva a cabo esta primera defensa, los macrófagos emiten señales que hacen que el sistema inmune se prepare para una segunda línea de respuesta y, con ello, generar la inmunidad adaptativa, que implica a otros tipos celulares, entre los que se encuentran los linfocitos productores de anticuerpos. Para más información, pueden encontrar una sencilla y gráfica explicación en el reciente artículo de África González.

Para modelizar la primera línea de respuesta hemos incluido cómo varían en esta etapa:

  • La cantidad de virus, debido a su multiplicación al infectar células o su disminución por efecto de los macrófagos.
  • El número de células sanas susceptibles de ser infectadas por el virus, que aumentará por reposición natural y disminuirá al ser infectadas.
  • Las células ya infectadas, cuya cantidad puede ir creciendo con la infección y disminuyendo si éstas mueren por sobrecarga viral o por efecto de los macrófagos.

Dada la recién aparición de la CoVID-19, apenas se disponen de datos reales contrastados que nos permitan estimar la precisión del modelo para esta enfermedad en concreto. Es por ello que hemos de indicar que los valores de los parámetros utilizados en las simulaciones no son reales pero que, aún así, permiten describir la dinámica de este mecanismo que forma parte de la primera línea de actuación del sistema inmune.

El enlace a la entrada: “¿Cómo nos infecta un virus? II“.

Te puedes bajar este artículo en formato PDF y el fichero de Maxima con los cálculos pinchando AQUÍ.

Tipos de gemelos: monocigóticos, dicigóticos y sesquicigóticos

“La formación y el desarrollo de un embrión, hasta el nacimiento, es sin lugar a dudas uno de los procesos más complejos y fascinantes en biología. Al fin y al cabo, conforman la base de la propia vida como individuo.”

Reproducida con permiso de Pronacera Therapeutics S.L. (Sevilla)

Así comienza la entrada al artículo de divulgación que hemos publicado en “The Conversation”. Brevemente:

  • En tres de cada mil embarazos y durante las primeras fases del desarrollo, el embrión se escinde en dos y se gestan los denominados gemelos monocigóticos. Dado que comparten el 100% del material genético se les considera idénticos. Por eso siempre son del mismo sexo y casi indistinguibles uno de otro en su aspecto físico.
  • Otras veces, con una frecuencia aproximada de uno de cada cien partos por fecundación natural, dos óvulos diferentes son fecundados por dos espermatozoides distintos, y se gestan los denominados gemelos dicigóticos, a los que también llamamos mellizos. Estos hermanos, aunque nacen en el mismo parto, comparten su genoma en aproximadamente un 50%, tal y como lo harían con cualesquiera otros hermanos nacidos de los mismos progenitores en diferentes partos. Así pues, parte de su genoma coincide, al proceder de la misma madre y padre biológicos, y parte difiere por la separación y recombinación de los cromosomas en la meiosis antes comentada. Y como dos hermanos cualesquiera, los mellizos pueden ser de distinto sexo.
  • Lo que sí es una rareza en toda regla es que un único óvulo sea fecundado por dos espermatozoides diferentes a la vez. Se conocen solo dos casos en todo el mundo, y el resultado son los denominados gemelos sesquizigóticos. Este tercer tipo de gemelos comparten un 100% del genoma materno y entre el 50 y el 100% del genoma paterno. O sea, que no son ni gemelos idénticos ni mellizos, pero en cierto modo son más gemelos que mellizos.

El artículo completo en: “¿Cuántos tipos de gemelos existen? No son solo dos“.

El enlace a la imagen en: Pronacera Therapeutics S.L. (Sevilla)

El diagnóstico genético ayuda a decidir el tratamiento más adecuado y aporta información sobre la historia natural de la epilepsia [Reseña]

En una entrada anterior, publicamos en este blog la reseña de un artículo sobre la importancia de los paneles de genes para diagnosticar encefalopatías epilépticas infantiles tempranas (EIEE) durante los primeros tres meses de vida. Con ello, se propone que el diagnóstico precoz permita establecer el tratamiento más adecuado y específico según el gen mutado. En aquel trabajo, los cuatro genes que se detectaron como más frecuentes en las EIEE fueron KCNQ2, STXBP1, CDKL5 y SCNA1A.

Pues bien, acaba de publicarse el interesante el artículo “Utility of Genetic Testing for Therapeutic Decision-Making in Adults With Epilepsy”. En él, se presenta un estudio sobre la utilidad de un panel de cien genes en el diagnóstico de doscientos pacientes adultos con epilepsia, con una edad comprendida entre los 18 y los 80 años. En cuarenta y seis de estos pacientes (23%) se detectaron variantes génicas asociadas a 22 genes, principalmente SCN1A (17), KCNT1 (3), STXBP1 (3), CDKL5 (2), CHD2 (2) y PURA (2). Cabe destacar que a sólo dos de los 17 pacientes con variantes en SCNA1 se les había diagnosticado síndrome de Dravet antes de estas pruebas genéticas. El diagnóstico clínico previo en los demás pacientes fue diferente y variado.

Así pues, como consecuencia del diagnóstico genético y dada la existencia de terapias más precisas asociadas a las manifestaciones clínicas relacionadas con mutaciones en algunos de estos genes, a once pacientes se les cambió el tratamiento a uno más específico que condujo a una mejoría general, incluida la disminución de las crisis, en nueve (de diez) adultos con mutaciones en SCN1A y uno en SLC2A1.

Los autores del estudio concluyen que, efectivamente, es muy importante llevar a cabo un diagnóstico genético mediante paneles de genes en pacientes adultos con epilepsia, dada su utilidad en la elección de un tratamiento personalizado más apropiado. Además, la caracterización de las variantes asociadas a cada paciente aporta información sobre la historia natural de este tipo de epilepsias, como enfermedades raras, que puede extrapolarse y ser de mucha ayuda en el consejo médico que se da a las familias con niños que padecen el mismo tipo de epilepsia genética.

[Reseña publicada en el blog de la Asociación Síndrome STXBP1]

Autores: FJ Esteban e I. Trigo-Pérez. Universidad de Jaén.

Identificación molecular de polimorfismos (SNPs) patogénicos en el gen STXBP1 mediante procedimientos computacionales [Reseña]

Tanto la estructura como la estabilidad de la proteína STXBP1 resultan clave para llevar a cabo su función como mediador en la liberación de neurotransmisores por parte de las vesículas sinápticas. En el artículo “Molecular Modelling and Dynamics Study of nsSNP in STXBP1 Gene in Early Infantile Epileptic Encephalopathy Disease” el investigador Krami Al Mehdi, y sus colaboradores, presentan los resultados obtenidos tras identificar, mediante procedimientos computacionales, polimorfismos genéticos de un solo nucleótido (SNPs) del gen STXBP1 que pueden ser patógenos por su impacto en la estructura y la estabilidad de esta proteína lo cual, sin duda, puede afectar a su función. [Si quieres saber más sobre los polimorfismos y sus consecuencias, evolutivas y en la salud, recomendamos leer el artículo “Diversidad del genoma humano: los polimorfismos”.]

En su trabajo, los investigadores antes citados analizaron 245 SNPs, e identificaron 11 como potencialmente nocivos (S42P, H103D R190W, R235G, D238E, L256P, P335S, C354Y, L365V, R406C y G544D), tras comparar la proteína que genera el gen STXBP1 normal con las producidas por el gen portador de una o varias de estas mutaciones. De hecho, detectaron que estos 11 SNPs se encuentran en regiones de la proteína que participan en su unión a la sintaxina; es decir, son mutaciones que afectan a la función mediadora de STXBP1 y que, por lo tanto, podrían ser la causa de la aparición de este tipo de encefalopatía infantil.

Cabe destacar el hecho de que, de las variantes (SNPs) que han identificado como patogénicas en este trabajo, tres de ellas (R190W, D238E y G544D) han sido detectadas en pacientes con el síndrome STXBP1. Así pues, los autores proponen que se tengan en cuenta estas variantes a la hora de realizar un examen genético en pacientes con encefalopatía epiléptica infantil temprana. Además, también sugieren que es aconsejable realizar análisis funcionales de la proteína STXBP1 con las mutaciones detectadas para conocer los mecanismos biológicos subyacentes a las alteraciones que producen en el síndrome STXBP1.

[Reseña publicada en el blog de la Asociación Síndrome STXBP1]

Autores: I. Trigo-Pérez y FJ Esteban. Universidad de Jaén.

Diagnóstico de encefalopatías epilépticas infantiles tempranas mediante un panel de genes [Reseña]

La encefalopatía infantil debida a mutaciones en el gen STXBP1 es un síndrome de aparición temprano que cursa con alteraciones en el neurodesarrollo y, en algunos pacientes, con epilepsia. Este síndrome se engloba dentro de las denominadas encefalopatías epilépticas infantiles tempranas (EIEE). Las EIEE se clasifican teniendo en cuenta el gen mutado y, a día de hoy, se conocen 85 tipos, desde la EIEE1 hasta la EIEE85 (puede consultarse en la base de datos OMIM) Concretamente, el síndrome STXBP1 se corresponde con la EIEE4.

De modo general, podemos decir que existe una causa genética subyacente a las crisis epilépticas que se detectan en recién nacidos. Sin lugar a dudas, un diagnóstico temprano adecuado es de gran importancia para que los neuropediatras puedan decidir y planificar el tratamiento más apropiado. Así, y en este sentido, se ha publicado el interesante trabajo titulado “Targeted gene panel sequencing in early infantile onset developmental and epileptic encephalopathy”, en el que se ha estudiado el uso de un panel de 172 genes relacionados con la epilepsia para diagnosticar, en 150 pacientes con aparición de crisis epilépticas antes de los tres meses de edad, si dichas crisis pueden asociarse con mutaciones en alguno de estos genes y, en su caso, qué genes son y con qué frecuencia se detectan. Los autores incluyeron 70 pacientes en los que las crisis se observaron dentro del primer mes de vida, y otros 80 pacientes en los que las crisis aparecieron entre el primer y el tercer mes tras su nacimiento.

De los resultados que se presentan en el trabajo, destaca el hecho de que sólo se detectó la existencia de mutaciones, en alguno de los genes estudiados, en 52 de los 150 pacientes incluidos en el estudio (un 37.4%). Las mutaciones se encontraron en 30 y 22 pacientes pertenecientes al grupo de neonatales o de 1-3 meses, respectivamente.

En cuanto a los genes, fueron 18 los relacionados con los 52 pacientes, en algunos casos con diferentes genes asociados a un mismo tipo de manifestación clínica. Cuatro de ellos, KCNQ2, STXBP1, CDKL5 y SCN1A, destacan como los más frecuentes y fueron detectados en 10, 9, 8 y 6 pacientes, respectivamente. Además, los genes KCNQ2, STXBP1, y CDKL5 se encontraron en ambos grupos (neonatos y 1-3 meses), y SCN1A solo en el grupo de entre 1-3 meses. Si nos centramos en el gen STXBP1, los investigadores observaron que apareció mutado en 7 pacientes neonatales, así como en 2 pacientes con crisis que surgieron entre el primer y el tercer mes de vida.

Como conclusión, se indica que el uso de este tipo de paneles de genes resulta de utilidad para detectar variantes génicas en el diagnóstico de encefalopatías epilépticas de inicio temprano (EIEE), y que el diagnóstico precoz puede mejorar el pronóstico de los pacientes debido al establecimiento de posibles terapias específicas según la variante génica asociada.

[Reseña publicada en el blog de la Asociación Síndrome STXBP1]

Autores: I. Trigo-Pérez y FJ Esteban. Universidad de Jaén.