Categoría: STXBP1

Recientemente ha sido defendido, en el Máster “Biomedicina y Biotecnología” de la Universidad de Jaén, el Trabajo de Fin de Máster “Análisis de la relación entre genotipo y fenotipo en la encefalopatía epiléptica infantil STXBP1”, en el que se ha llevado a cabo el estudio de asociación entre las mutaciones detectadas en el gen STXBP1 y las manifestaciones clínicas de los pacientes que padecen este síndrome, todo ello mediante un abordaje desde la perspectiva de la Biomedicina de Sistemas.

Con este fin, construimos una red de interacción gen STXBP1/enfermedad, en la que se reflejan 18 desórdenes asociados a este gen. En cuanto a las posibles relaciones entre las variantes genéticas de STXBP1/enfermedad la red derivada indicó la interacción de 36 variantes con 11 manifestaciones clínicas diferentes.

Por otro lado, y con la intención de extraer toda la información mutacional posible acerca del gen STXBP1, el análisis exhaustivo que realizamos puso de manifiesto la existencia de 416 variantes génicas. Concretamente, las variantes que aparecen con mayor frecuencia son: variante de un solo nucleótido (350); missense (113); intrónicas (104); y sinónimas (63). Los significados clínicos más frecuentes que se asocian a las variantes son: “aparentemente benigno” (139); “patogénico” (118); y “no certero” (88). Sin embargo, llama la atención de estos datos que el fenotipo más frecuente es el “no especificado” (319). Es decir, no se encuentra relación específica entre un fenotipo, o característica clínica, y una variante del gen. Esto nos lleva a pensar que pueden existir otros procesos que están ejerciendo un importante papel en la patología, y que aún no se conocen.

Para completar toda esta información nos hicimos la siguiente pregunta: ¿Se encuentra el gen mutado en la población normal? La respuesta es sí. Se pueden encontrar variantes de tipo “sinónima” o “missense” en la población sana, pero se ha de destacar que la frecuencia en la que aparecen es muy baja. Sin embargo, las variantes que dan lugar a una mutación que deriva en una pérdida de función del gen no aparecen en población sana.

En este trabajo también quisimos profundizar en el conocimiento de las distintas encefalopatías epilépticas infantiles tempranas (EIEE) y sus genes asociados, encontrando 84 tipos distintos de EIEE. Tras un análisis de enriquecimiento funcional, obtuvimos los principales fenotipos asociados y, como era de esperar, los más frecuentes fueron la encefalopatía epiléptica y la encefalopatía sin epilepsia, pero también encontramos hipsarritmia, mielinización anormal, atrofia cerebral y regresión del desarrollo, entre otras.

Puesto que en los pacientes con síndrome STXBP1 aparecen enfermedades comórbidas (otros trastornos que tienen lugar al mismo tiempo), estudiamos prevalencia de la comorbilidad en STXBP1, detectando que la prevalencia de los mismos no es mayor que la observada en niños que no padecen el síndrome STXBP1.

Además de la prevalencia, también obtuvimos los genes asociados a dichas enfermedades comórbidas. Con ellos hicimos un análisis para conocer la relación genética de las distintas comorbilidades, obteniendo 11 grupos de enfermedades relacionadas. Cabe destacar que en solo 5 de esos grupos existían genes comunes entre las patologías. El estudio de enriquecimiento funcional indicó que este tipo de encefalopatía epiléptica infantil temprana es un trastorno complejo y variable, ya que no solo se ven afectados procesos y funciones biológicas relacionadas con el sistema nervioso, sino que también están implicados procesos y funciones que pertenecen a otros sistemas (hiperventilación, hipertiroidismo, microcardiopatía dilatada y regulación de la respuesta inflamatoria, entre otros), todos ellos interaccionando de modo complejo y que están siendo objeto de un estudio más profundo en nuestro grupo.

Como conclusión, podemos decir que existe una amplia variabilidad genotípica y fenotípica entre los pacientes con el síndrome STXBP1 lo que hace que, aun siendo una enfermedad producida por la alteración de un solo gen, su estudio deba abordarse considerando a la misma como una alteración de elevada complejidad clínica y molecular. Así pues, es un difícil y apasionante reto tratar de encontrar las relaciones genotipo/fenotipo que nos lleven a paliar las alteraciones propias de cada individuo y, con ello, mejorar su calidad de vida.

[Reseña publicada en el blog de la Asociación Síndrome STXBP1]

Autores: I Trigo Pérez y FJ Esteban. Universidad de Jaén.

La encefalopatía epiléptica de inicio temprano tipo brote supresión (EOEE-BS) engloba a un grupo de síndromes epilépticos que se caracterizan porque no suelen responder al tratamiento, aparecen durante los tres primeros meses de vida y presentan un patrón encefalográfico de brote supresión. Además, los pacientes con EOEE-BS manifiestan un retraso psicomotor severo.

Dentro de este tipo de encefalopatía epiléptica se encuentran el síndrome de Ohtahara y la encefalopatía mioclónica temprana. La primera suele asociarse a malformaciones de la corteza cerebral, y la segunda a alteraciones congénitas del metabolismo. No obstante, aproximadamente un 60% de los pacientes diagnosticados con EOEE-BS no suelen mostrar anomalías en la estructura de su cerebro y, por otro lado, en el 25% de los casos las malformaciones están asociadas a variantes genéticas.

Por lo anteriormente expuesto, se considera importante llevar a cabo un diagnóstico genético preciso de la EOEE-BS, tanto si se presentan alteraciones estructurales como si no. Sin duda, los recientes avances en secuenciación genética ya lo hacen posible.

En este sentido, recientemente se ha publicado el trabajo “Genetic diagnosis and clinical characteristics by etiological classification in early-onset epileptic encephalopathy with burst suppression pattern”, en el que Sangbo Lee y colaboradores han identificado variantes genéticas asociadas a la EOEE-BS.

En el estudio se incluyeron un total de 48 pacientes con patología EOEE-BS, pero solo se detectó una alteración genética en 31 de ellos (64.6%). El gen más diagnosticado, en trece casos, fue STXBP1. A continuación, KCNQ2 y SCN2A se detectaron cada uno en cinco pacientes. DEPDC5 en tres. Y CASK, CDKL5, GNAO1 y SLC6A8 en un solo caso en diferentes personas. También se detectó un paciente con deleción en el gen LIS1.

Si nos centramos en los trece participantes en los que se hallaron mutaciones en el gen STXBP1, a once de ellos se les había diagnosticado previamente padecer el síndrome de Ohtahara y, a los otros dos, una encefalopatía mioclónica temprana. A todos se les identificaron crisis tónicas o espasmos epilépticos, así como discapacidad intelectual. Nueve de ellos mostraron hipotonía, y dos pacientes manifestaron características autistas. En cuanto a las anomalías estructurales, se detectaron tres casos de atrofia cerebral y dos de microcefalia. En los trece pacientes, los estudios metabólicos fueron normales.

Diez casos diagnosticados como STXBP1 fueron tratados con una dieta cetogénica, de los cuales siete mostraron una disminución en la frecuencia de crisis y en tres de ellos las crisis desaparecieron. A un paciente se le practicó una cirugía cerebral para seccionar su cuerpo calloso, lo cual indujo un estado casi libre de crisis. En cuanto al tratamiento farmacológico, en seis casos se les administró terapia esteroidea, cinco recibieron levetiracetam y tres tomaron ácido valproico, todo lo cual, en general, dio lugar a alguna mejora. Sin embargo, ningún paciente manifestó un avance significativo en sus funciones cognitivas y motoras.

Los autores resaltan, como conclusión, la importancia del diagnóstico genético de la EOEE-BS, independientemente de las posibles malformaciones cerebrales, pues con ello se facilita la elección del tratamiento, el cual puede ser diferente según el gen alterado causante de la enfermedad.

[Reseña publicada en el blog de la Asociación Síndrome STXBP1]

Autores: I Trigo Pérez y FJ Esteban. Universidad de Jaén.

En una entrada anterior, publicamos en este blog la reseña de un artículo sobre la importancia de los paneles de genes para diagnosticar encefalopatías epilépticas infantiles tempranas (EIEE) durante los primeros tres meses de vida. Con ello, se propone que el diagnóstico precoz permita establecer el tratamiento más adecuado y específico según el gen mutado. En aquel trabajo, los cuatro genes que se detectaron como más frecuentes en las EIEE fueron KCNQ2, STXBP1, CDKL5 y SCNA1A.

Pues bien, acaba de publicarse el interesante el artículo “Utility of Genetic Testing for Therapeutic Decision-Making in Adults With Epilepsy”. En él, se presenta un estudio sobre la utilidad de un panel de cien genes en el diagnóstico de doscientos pacientes adultos con epilepsia, con una edad comprendida entre los 18 y los 80 años. En cuarenta y seis de estos pacientes (23%) se detectaron variantes génicas asociadas a 22 genes, principalmente SCN1A (17), KCNT1 (3), STXBP1 (3), CDKL5 (2), CHD2 (2) y PURA (2). Cabe destacar que a sólo dos de los 17 pacientes con variantes en SCNA1 se les había diagnosticado síndrome de Dravet antes de estas pruebas genéticas. El diagnóstico clínico previo en los demás pacientes fue diferente y variado.

Así pues, como consecuencia del diagnóstico genético y dada la existencia de terapias más precisas asociadas a las manifestaciones clínicas relacionadas con mutaciones en algunos de estos genes, a once pacientes se les cambió el tratamiento a uno más específico que condujo a una mejoría general, incluida la disminución de las crisis, en nueve (de diez) adultos con mutaciones en SCN1A y uno en SLC2A1.

Los autores del estudio concluyen que, efectivamente, es muy importante llevar a cabo un diagnóstico genético mediante paneles de genes en pacientes adultos con epilepsia, dada su utilidad en la elección de un tratamiento personalizado más apropiado. Además, la caracterización de las variantes asociadas a cada paciente aporta información sobre la historia natural de este tipo de epilepsias, como enfermedades raras, que puede extrapolarse y ser de mucha ayuda en el consejo médico que se da a las familias con niños que padecen el mismo tipo de epilepsia genética.

[Reseña publicada en el blog de la Asociación Síndrome STXBP1]

Autores: FJ Esteban e I. Trigo-Pérez. Universidad de Jaén.

Tanto la estructura como la estabilidad de la proteína STXBP1 resultan clave para llevar a cabo su función como mediador en la liberación de neurotransmisores por parte de las vesículas sinápticas. En el artículo “Molecular Modelling and Dynamics Study of nsSNP in STXBP1 Gene in Early Infantile Epileptic Encephalopathy Disease” el investigador Krami Al Mehdi, y sus colaboradores, presentan los resultados obtenidos tras identificar, mediante procedimientos computacionales, polimorfismos genéticos de un solo nucleótido (SNPs) del gen STXBP1 que pueden ser patógenos por su impacto en la estructura y la estabilidad de esta proteína lo cual, sin duda, puede afectar a su función. [Si quieres saber más sobre los polimorfismos y sus consecuencias, evolutivas y en la salud, recomendamos leer el artículo “Diversidad del genoma humano: los polimorfismos”.]

En su trabajo, los investigadores antes citados analizaron 245 SNPs, e identificaron 11 como potencialmente nocivos (S42P, H103D R190W, R235G, D238E, L256P, P335S, C354Y, L365V, R406C y G544D), tras comparar la proteína que genera el gen STXBP1 normal con las producidas por el gen portador de una o varias de estas mutaciones. De hecho, detectaron que estos 11 SNPs se encuentran en regiones de la proteína que participan en su unión a la sintaxina; es decir, son mutaciones que afectan a la función mediadora de STXBP1 y que, por lo tanto, podrían ser la causa de la aparición de este tipo de encefalopatía infantil.

Cabe destacar el hecho de que, de las variantes (SNPs) que han identificado como patogénicas en este trabajo, tres de ellas (R190W, D238E y G544D) han sido detectadas en pacientes con el síndrome STXBP1. Así pues, los autores proponen que se tengan en cuenta estas variantes a la hora de realizar un examen genético en pacientes con encefalopatía epiléptica infantil temprana. Además, también sugieren que es aconsejable realizar análisis funcionales de la proteína STXBP1 con las mutaciones detectadas para conocer los mecanismos biológicos subyacentes a las alteraciones que producen en el síndrome STXBP1.

[Reseña publicada en el blog de la Asociación Síndrome STXBP1]

Autores: I. Trigo-Pérez y FJ Esteban. Universidad de Jaén.

La encefalopatía infantil debida a mutaciones en el gen STXBP1 es un síndrome de aparición temprano que cursa con alteraciones en el neurodesarrollo y, en algunos pacientes, con epilepsia. Este síndrome se engloba dentro de las denominadas encefalopatías epilépticas infantiles tempranas (EIEE). Las EIEE se clasifican teniendo en cuenta el gen mutado y, a día de hoy, se conocen 85 tipos, desde la EIEE1 hasta la EIEE85 (puede consultarse en la base de datos OMIM) Concretamente, el síndrome STXBP1 se corresponde con la EIEE4.

De modo general, podemos decir que existe una causa genética subyacente a las crisis epilépticas que se detectan en recién nacidos. Sin lugar a dudas, un diagnóstico temprano adecuado es de gran importancia para que los neuropediatras puedan decidir y planificar el tratamiento más apropiado. Así, y en este sentido, se ha publicado el interesante trabajo titulado “Targeted gene panel sequencing in early infantile onset developmental and epileptic encephalopathy”, en el que se ha estudiado el uso de un panel de 172 genes relacionados con la epilepsia para diagnosticar, en 150 pacientes con aparición de crisis epilépticas antes de los tres meses de edad, si dichas crisis pueden asociarse con mutaciones en alguno de estos genes y, en su caso, qué genes son y con qué frecuencia se detectan. Los autores incluyeron 70 pacientes en los que las crisis se observaron dentro del primer mes de vida, y otros 80 pacientes en los que las crisis aparecieron entre el primer y el tercer mes tras su nacimiento.

De los resultados que se presentan en el trabajo, destaca el hecho de que sólo se detectó la existencia de mutaciones, en alguno de los genes estudiados, en 52 de los 150 pacientes incluidos en el estudio (un 37.4%). Las mutaciones se encontraron en 30 y 22 pacientes pertenecientes al grupo de neonatales o de 1-3 meses, respectivamente.

En cuanto a los genes, fueron 18 los relacionados con los 52 pacientes, en algunos casos con diferentes genes asociados a un mismo tipo de manifestación clínica. Cuatro de ellos, KCNQ2, STXBP1, CDKL5 y SCN1A, destacan como los más frecuentes y fueron detectados en 10, 9, 8 y 6 pacientes, respectivamente. Además, los genes KCNQ2, STXBP1, y CDKL5 se encontraron en ambos grupos (neonatos y 1-3 meses), y SCN1A solo en el grupo de entre 1-3 meses. Si nos centramos en el gen STXBP1, los investigadores observaron que apareció mutado en 7 pacientes neonatales, así como en 2 pacientes con crisis que surgieron entre el primer y el tercer mes de vida.

Como conclusión, se indica que el uso de este tipo de paneles de genes resulta de utilidad para detectar variantes génicas en el diagnóstico de encefalopatías epilépticas de inicio temprano (EIEE), y que el diagnóstico precoz puede mejorar el pronóstico de los pacientes debido al establecimiento de posibles terapias específicas según la variante génica asociada.

[Reseña publicada en el blog de la Asociación Síndrome STXBP1]

Autores: I. Trigo-Pérez y FJ Esteban. Universidad de Jaén.

Nuestro grupo de investigación participa en un convenio de colaboración entre la Asociación STXBP1 y la Universidad de Jaén, cuyo principal objetivo es, tal y como figura en el convenio, “el establecimiento y desarrollo de relaciones académicas, culturales y científicas entre ambas partes”. En el siguiente vídeo de la asociación se explica qué es este síndrome y, a continuación, profundizamos un poco más en el mismo y comentamos brevemente qué es lo que nos planteamos estudiar en la UJA.

Tal y como se indica en tan bonito vídeo, la encefalopatía STXBP1 (STXBP1-E) es una enfermedad infantil que se caracteriza por la detección de una mutación en el gen STXBP1 (también denominado MUNC18-1). Esta alteración cursa con retraso en el desarrollo del sistema nervioso, alteraciones cognitivas y, en aproximadamente un tercio de los individuos, epilepsia.

Se han detectado diferentes tipos de mutaciones en STXBP1 (genotipo), las cuales aún no se ha demostrado que se relacionen con las manifestaciones clínicas de cada individuo (fenotipo). En este sentido, diferentes pacientes con una misma mutación pueden mostrar variabilidad en los síntomas o en el grado de afectación; además, individuos con una sintomatología similar pueden ser portadores de un tipo diferente de mutación.

Las principales manifestaciones clínicas antes indicadas suelen aparecer en los primeros días o semanas tras el nacimiento. Junto a ellas, y según el paciente, pueden también detectarse alteraciones en el sueño, espasmos, mioclonía, disfunciones cardiacas, trastornos de espectro autista y esquizofrenia, entre otras. A la coexistencia de dos o más enfermedades en un mismo individuo se le denomina comorbilidad. En este sentido, si nos basamos en los síntomas como principales características, podríamos hablar de STXBP1-E sindrómica (anteponemos el fenotipo). Sin embargo, en el caso en el que principalmente nos basásemos en el genotipo, y en las características moleculares subyacentes a la enfermedad, estaríamos hablando de STXBP1-E molecular.

Junto a la variabilidad genotípica y fenotípica que se puede detectar en cada paciente, hay que añadir la diferente respuesta que presentan al tratamiento. Todo ello hace que, aun pudiendo considerarse la STXBP1-E como una alteracion monogénica (una única mutación en un gen concreto), su estudio deba abordarse considerando a la misma como una enfermedad de elevada complejidad clínica y molecular. Podemos decir que es un difícil y apasionante reto encontrar las relaciones genotipo/fenotipo/tratamiento que nos lleven a paliar las alteraciones propias de cada individuo y, con ello, mejorar su calidad de vida.

Como un primer paso en nuestra contribución al estudio de la relación entre la STXBP1-E sindrómica y la STXBP1-E molecular, proponemos un abordaje inicial de análisis desde una perspectiva de Biomedicina de Sistemas, es decir, mediante la integración y el análisis de datos masivos, clínicos y moleculares, a distintos niveles utilizando principalmente métodos computacionales. Así pues, estamos llevado a cabo una primera caracterización por un lado de la posible relación entre genotipo y fenotipo y, por otro, de la comorbilidad molecular en la STXBP1-E, entendida esta última como las relaciones entre los genes, productos génicos y procesos biológicos asociados a la STXBP1-E y a sus principales alteraciones clínicas.